Главная сюжетная линия мультсериала «Американский папаша» основана на истории семейки Смитов. Глава семьи — папа Стэн, обладатель волевого подбородка, является агентом ЦРУ и ярым республиканцем. Силен, как бык, но с сообразительностью плохо, зато всегда может похвастаться безупречно выглаженным костюмом. Его жена — домохозяйка Френсин, в чем-то умная, а в чем-то проявляющая удивительную несмышленость. У этой замечательной пары суперагента и домохозяйки имеется пара неординарных детей. Сын по имени Стив — паренек умный, вот только с противоположным полом отношения у него никак не складываются, девушки его избегают, и по этому поводу он сильно печалится. Дочурка Хэйли разделяет взгляды хиппи, готова жизнь положить за защиту окружающей среды и животных. Иногда Хэйли бывает не прочь выкурить травку.
Кроме семьи Смитов в мультсериале «Американский папаша» встречаются и другие, не менее колоритные персонажи. Например, золотая рыбка Клаус, которая умеет разговаривать. Просто у рыбки человеческий мозг, который был изъят ЦРУ у спортсмена-лыжника из Германии. Рыбка живет в маленькой банке и часто можно увидеть, как она передвигается по дому Смитов, перебирая плавниками.
В мультсериале «Американский папаша» есть и свой инопланетянин, его зовут Роджер, и он отличается вполне земной хитростью и внушительными объемами, проще говоря, толст. В свое время ему удалось спасти главу семейства в «Зоне 51», после чего он поселился в его доме. Питает нездоровое пристрастие к парикам и выпивке.